商丘市第一人民医院建于1912年，其前身为加拿大圣公会创办的“圣保罗医院”，1951年由人民政府接管，先后称为商丘专区人民医院、商丘地区人民医院，商丘撤地设市后，1998年6月更名为商丘市第一人民医院，迄今已走过百年的风雨历程。经过医院几代人的不懈努力，如今，这所百年老院呈现出了勃勃生机，成为豫、鲁、苏、皖四省接合部最大的综合性医院之一。 

     1912年（民国元年），英国基督教圣公会河南传教区在省会开封南关创办圣公会医院。医院受加拿大圣公会圣保罗教堂资助，定名为“圣保罗医院”，即为商丘市第一人民医院的起端。

     1915年，圣保罗医院迁址归德府城内，暂名为“三一医院”。

     1919年，医院迁至现址——河南省商丘市凯旋南路292号。 

     1921年，医院开办护士学校→1951年，更名为“河南省第五护士学校”→2004年，改称“商丘市护理高等专科学校”。

     1923年，门诊楼、病房楼全部落成，正式挂匾开诊。 

     1931年正式向国民政府备案。 

     1941年，太平洋战争爆发，日本同仁会派员接收医院，改医院为“同仁会开封诊疗防疫班归德分班”。

     1942年，改称“同仁会归德医院”。 

     1945年，日本无条件投降，医院仍归圣公会，恢复“圣保罗医院”名称。 

     1950年，医院职工在人民政府、县工会支持下组织成立民主管理委员会。 

     1951年9月，商丘地区行署将医院收归国有，定名为“商丘专区人民医院”。

     1953年4月，医院始称“商丘专区第一人民医院”。次年1月，复称“商丘专区人民医院”。

     1969年3月，成立商丘地区人民卫生防治院革命委员会，设生产组、政工组、防疫组。 

     1972年，医院成立商丘地区人民医院革命委员会，撤销防疫组。

     1979年，改名为“商丘地区人民医院”，撤销生产组、政工组及连队建制。恢复与设立院办公室、门诊部、护理部、医务部、人事科、总务科、保健科，急诊室改称急诊门诊，并任命了各科正、副科长，正、副护士长。

     1998年6月，市政府决定，医院更名为商丘市第一人民医院。